Dans la série de publications qui commence ici, je publie le texte de ma thèse de doctorat en biologie moléculaire et génétique. Je l'ai écrite entre la fin 1999 et le printemps 2000. Elle a été revue et corrigée par mon chef de laboratoire et Directeur de thèse de l'époque, [Thierry Heidmann](http://www.actu.u-psud.fr/fr/recherche/actualites-2016/thierry-heidmann-laureat-de-la-medaille-de-l-innovation-2016-du-cnrs.html). 

Mais je ne l'ai pas soutenue devant un jury. Elle n'a donc jamais été publiée à ce jour. Il s'agit à ma connaissance de la première thèse de doctorat publiée sur la blockchain.

La structure de cet ouvrage est la suivante:
- Introduction (avec 3 chapitres)
- Résultats
- Discussion

Comme l'ensemble dépasse les 64 kb (la taille actuelle d'un bloc) et donc ne passerait pas dans une seule transaction (une transaction ne peut pas dépasser la taille d'un bloc), je vais la publier en plusieurs parties. 

Dans cette première partie j'ai réussi à peu près la moitié du premier chapitre de l'Introduction (environ 18 pages A4 -selon Word - sur 213 au total)

# Introduction
## Préambule
Les résultats que nous allons présenter ici se proposent de contribuer à l'élucidation des mécanismes moléculaires par lesquels les facteurs de transcription de drosophile contrôlent le niveau d'expression d'un rétrotransposon de type proviral, _copia_. Le cadre de nos études ainsi que le sujet de thèse seront présentés en détail dans le chapitre III.

Les espèces du genre _Drosophila_ sont depuis longtemps utilisées comme systèmes modèles pour des études génétiques et moléculaires et le rétrotransposon _copia_ est un prototype pour sa classe d'éléments.

Les transposons (ou "éléments mobiles") sont des constituants universels des génomes eucaryotes et la transposition joue un rôle important dans la dynamique évolutive des génomes hôtes. Dans le cas des rétrotransposons, qui forment la classe d'éléments mobiles la mieux représentée dans des nombreux organismes, la transcription est une étape essentielle à leur mobilisation. Nous serons par conséquent amenés à présenter de manière générale les éléments transposables et discuter des multiples aspects de leur relation avec les génomes hôtes.

La transcription est un processus qui concerne pratiquement tous les domaines de la biologie. Elle est à la base des programmes de différenciation cellulaire et de développement des organismes. Elle constitue un terminus pour les voies de transduction des signaux et permet à la cellule de s'adapter continuellement en réponse aux informations venant de l'environnement et aux besoins métaboliques. 

Pour ces mêmes raisons, **la transcription est un processus précisément contrôlé et finement régulé.** Le contrôle de l'expression des gènes est un domaine très vaste que nous allons présenter synthétiquement, pour délimiter le cadre de nos études, dans le chapitre II.

Parce que **les éléments mobiles sont une composante très importante de tous les génomes eucaryotes** étudiés jusqu'à présent et aussi parce que la régulation de la transcription ne peut pas être dissociée des processus de modification de la chromatine, le premier chapitre sera dédié à une présentation de la structure des génomes eucaryotes, aussi bien au niveau de l'anatomie moléculaire que de leur dynamique évolutive, en accentuant plus particulièrement les aspects qui nous intéressent en vue du sujet traité.

![image.png](https://ipfs.busy.org/ipfs/QmajCZqBGabe9jdm4zncjcaECaFnPY8TVBVhVK3iueApYc)
**Figure 1** : Schéma simplifié de la logique de la présentation dans les deux premiers chapitres de l'introduction

## Chapitre I: La structure du génome des eucaryotes
Les cellules eucaryotes se développent sur la base de l'information génétique contenue en majorité dans leurs noyaux. Un des buts majeurs de la biologie moderne est de comprendre comment s'organisent les interactions qui conduisent à une interprétation moléculaire de cette information. 

Il apparaît ainsi naturel de commencer par étudier la manière dont cette information y est stockée. Dans ce chapitre nous allons nous intéresser principalement à l'anatomie moléculaire du génome, à sa structure ainsi qu'à sa dynamique évolutive. Ce chapitre se veut un récapitulatif rapide et non-exhaustif, aussi allons nous mentionner que très brièvement (voire, considérer acquises) les données qui n'ont pas de rapport avec le sujet de thèse.

Au niveau microscopique, chaque molécule d'ADN est empaquetée avec des protéines dans un chromosome. Les études génétiques classiques, ainsi que l'examen de la morphologie des chromosomes avaient conduit les chercheurs à penser que le génome est une entité par excellence stable. En effet, l'ADN contenant l'information nécessaire à la survie et la reproduction de l'espèce, la grande majorité, sinon tout l'ADN contenu dans le génome devait vraisemblablement être indispensable à l'espèce en question. 

On pensait de plus que les chromosomes de tous les individus de cette espèce étaient très similaires, contenant seulement des variations mineures dans les séquences codant pour des protéines. 

Ces idées ont été sérieusement mises en doute par les études portées au niveau moléculaire, qui ont montré qu'une **très large fraction des séquences génomiques**, parfois supérieure à 90 % chez les vertébrés, **ne codait pas pour des fonctions nécessaires à la survie ou au développement des cellules les abritant.** 

Dans les organismes multicellulaires, cet ADN apparemment non codant comprend des nombreuses séquences répétées, similaires mais pas forcément identiques. De plus, certaines de ces séquences ne se retrouvent pas dans la même position dans l'ADN des individus de la même espèce. L'implication de ces "éléments mobiles" dans l'apparition des mutations avait été mise en évidence auparavant par les études de Barbara McClintock (McClintock, 1954).

### I.1 Les principales classes d'ADN eucaryote

Un système unitaire de classification des séquences d'ADN nous confronte à un défi similaire à celui relevé par Linné lorsqu'il introduisit un système de classification universelle des êtres vivants réussissant à organiser pour la première fois l'immense complexité des relations biologiques.

#### Gènes
A la base d'un tel système doit se trouver le gène. Du point de vue moléculaire, un gène peut être défini comme l'ensemble des séquences nucléiques nécessaires à la production d'un ARN fonctionnel. Les gènes comprennent également des séquences régulatrices, nécessaires à leur transcription. Si on fait une analogie entre un gène et un individu, l'ensemble des gènes ayant un ancêtre commun et remplissant la même fonction dans des organismes différents serait l'analogue d'une espèce. Les gènes apparentés de cette manière sont appelés "orthologues" (Henikoff et al., 1997). 

Entre un quart et la moitié de ces gènes sont représentés une seule fois dans un génome haploïde, le reste appartenant à des familles de deux ou plusieurs membres. Souvent, les séquences des gènes dupliqués ont changé au cours du temps et codent pour des protéines légèrement différentes qui permettent à l'organisme de mieux s'adapter à son environnement. Ce phénomène crée ce qu'on appelle des gènes "paralogues". Un exemple le constitue la famille des gènes du locus beta-globine chez les vertébrés (figure 2 et "page 74").
<sub>la blockchain n'ayant pas de "page 74", je ne sais pas encore comment je vais traiter ces références internes</sub>

![image.png](https://ipfs.busy.org/ipfs/QmdYXYtZhLHEN4bcqCzhcSYmxBg4JgZqZmHSZQHStp2rZq)
**Figure 2** : Schéma simplifié (tous les gènes et pseudogènes ne sont pas représentés) des locus beta-globine chez l'homme, la souris et le poulet. 
Les rectangles jaunes représentent des gènes, les rectangles prune des pseudogènes, les flèches indiquent des sites hyper-sensibles à la DNase (5'HS), importants pour la régulation; 
LCR : Locus Control Region; 
Enh : enhancer; plus de détails en "page 74"

Le gène de la myoglobine et la famille des alpha-globines constituent également des paralogues de cette famille. Le phénomène de divergence conduit certaines copies dans une famille à accumuler des mutations qui les rendent non fonctionnelles. Ces séquences sont appelées pseudogènes.

Les unités de transcription d'une grande partie des gènes codant pour des protéines chez les eucaryotes supérieurs sont organisées sous la forme d'îlots, les exons, séparés par des longues étendues d'ADN non codant, les introns. Les comparaisons de séquences entre espèces ont montré que les parties codantes d'un gène sont bien conservées, à la différence des régions non codantes qui peuvent varier grandement en séquence et en taille. 

Ce mode d'organisation a contribué à l'apparition de mécanismes d'évolution complexes par duplications, modifications et réarrangements de "modules" ou domaines protéiques. La plupart des protéines des eucaryotes sont composées d'une combinatoire de plusieurs domaines et peuvent être associées, à l'intérieur d'un système de classification, par des relations de "chimérisme".

![image.png](https://ipfs.busy.org/ipfs/QmbNAbKgmdhKcnWPFVfgUs39WgVwq5Cdq87aHn3eZp8Zcp)
**Figure 3** : Schéma de l'arrangement de différents domaines protéiques dans deux produits des gènes de drosophile _kelch_ (une protéine du cytosquelette) et _lola_ (un facteur de transcription), illustrant la relation de chimérisme. Les deux protéines utilisent un domaine BTB (page 69)

Lorsqu'on regarde les données accumulées concernant les séquences codantes, on constate que tous les domaines protéiques ne sont pas autant représentés et que les familles n'ont pas toutes un nombre similaire de membres. A coté de la taille d'une famille de gènes ou de modules protéiques, sa présence dans des nombreuses espèces est une mesure de son succès évolutif, dû souvent à des critères comme l'utilité et la versatilité. 

Parmi les familles de protéines qui ont le plus grand nombre de membres on compte notamment les histones. Dans certaines espèces, ces protéines peuvent être codées par plus de mille gènes dupliqués, le plus souvent répétées en tandem.

#### Séquences répétées
Les génomes des eucaryotes supérieurs n'est pas composé que de gènes. Des mesures de la cinétique de réassociation de brins d'ADN dénaturé (Hoyer et al., 1964) ont montré que des nombreuses régions du génome contenaient des séquences répétées, s'associant avec une vitesse d'autant plus grande que leur complexité était faible. Parmi les séquences répétées, on peut distinguer deux familles selon leur taille et leur abondance.

La première correspond a des séquences hautement répétées, non codantes, disposées en tandem, parmi lesquelles on peut distinguer trois sous-classes (Charlesworth et al., 1994) : 
- les microsatellites sont présents dans les génomes des plantes, des insectes et des vertébrés en batteries de répétitions de 2 à 5 nucléotides, de longueur variable à l'intérieur d'une population;
- les minisatellites ont été retrouvés chez les plantes, les champignons et les vertébrés et se présentent sous la forme de répétitions en tandem d'environ 15 nucléotides sur des longueurs variant entre 0,5 kb et 30 kb;
- l'ADN satellite est constitué d'unités de taille très variable (entre 5 et 200 nucléotides) répétées sur des longueurs pouvant aller jusqu'à 100 megabases. La taille des régions de séquences satellites semble mieux conservée à l'intérieur des populations.

L'ADN satellite est souvent retrouvé dans les régions télomériques et centromériques des chromosomes. Il a jusqu'à présent été difficile de lui assigner une fonction précise mais des travaux récents ont montré que certaines sous-classes jouent un rôle important dans le fonctionnement des centromères aussi bien chez l'homme (l'ADN satellite alpha, pour une revue Murphy et Karpen, 1998) que chez la drosophile (Wiens et Sorger, 1998). 

Cependant, sa présence n'est ni suffisante ni strictement nécessaire, ce qui aux yeux de certains auteurs renforce l'hypothèse selon laquelle ces séquences constituent d'abord un fardeau génétique pour les génomes les abritant et se maintiennent en détournant à leur propres fins des mécanismes moléculaires indispensables à la survie des espèces hôtes (l'hypothèse de "l'ADN égoïste"; Charlesworth et al., 1994).

La deuxième famille de séquences répétées correspond à l'ADN moyennement répétitif et la découverte de la mobilité des séquences le composant a constitué un tournant sur la voie qui a mené à la conception actuelle de la structure et de la dynamique des génomes eucaryotes.

Ces séquences, appelées "transposons" ou "éléments transposables", se retrouvent la plupart du temps dispersées dans tout le génome, bien que leur distribution ne soit pas totalement aléatoire. Deux phénomènes rendent compte majoritairement des préférences observées au niveau de leur positionnement sur les chromosomes : 
- d'une part la faible activité relative (aussi bien transcriptionnelle que de recombinaison) de l'hétérochromatine (page 37) favorise l'accumulation d'éléments transposables. Ainsi, l'analyse de onze familles de transposons de drosophile a montré des accumulations au niveau d'une ou plusieurs régions hétérochromatiques conservées entre différentes souches séparées géographiquement. Ceci suggère que les éléments transposables sont une des composantes structurales majeures de l'hétérochromatine (Pimpinelli et al., 1995).
- d'autre part, les apparentes préférences montrées au niveau des sites d'intégration lors des insertions _de novo_ a conduit à l'apparition de "points chauds" ("hotspots"). Chez la levure _Saccharomyces cerevisiae_ l'analyse du génome a montré que plus de 90 % des éléments des familles Ty1 à Ty4 sont insérés à moins de 750 pb en amont des gènes transcrits par l'ARN polymérase III, en particulier les gènes d'ARNs de transfert; les éléments de la famille Ty5 sont quant à eux situés aux télomères ou dans des régions à chromatine télomérique. A ces endroits, des intégrations successives ont généré des blocs d'éléments (Voytas, 1996).

Les familles de séquences répétées dérivées d'éléments transposables dépassent largement les exons en proportion du génome. Elles représentent par exemple plus de 50 % du génome de maïs (Voytas, 1996). De plus, une grande partie de l'ADN non classifié pourrait être constitué de répétitions dispersées dégradées jusqu'à un point où elles ne sont plus reconnaissables. 

Le **Tableau 1** résume ces données.
![tableau.PNG](https://ipfs.busy.org/ipfs/QmbcNs4mmrbmcuiTwqJeAAiGq4A296b2mqLr4gaFi1rPu2)

##### I.1.1 Les transposons – Classification et caractéristiques structurales
Suivant leur structure et leur mécanisme de transposition, les éléments génétiques mobiles des eucaryotes peuvent être classés en deux grandes catégories (Finnegan, 1992) et figure 4 : les éléments qui transposent par un intermédiaire ADN (dits aussi "transposons de type procaryote") et les rétrotransposons, ces derniers passant par une étape de transcription inverse d'un intermédiaire ARN lors de la transposition.

Les transposons de type procaryote ont une structure relativement simple, avec une ou plusieurs phases de lecture ouvertes, dont une notamment code pour l'enzyme de transposition, la transposase. Ils possèdent à leurs extrémités des courtes séquences terminales répétées inversées.

A l'intérieur de cette classe on peut distinguer deux sous-classes selon que la transposition se fait par excision et réinsertion ou par un mécanisme réplicatif. Plusieurs familles de transposons de ce type ont été caractérisées chez _Zea mais_ (Ac/Ds, Spm (En), Mu), _Drosophila melanogaster_ (P, hobo, mariner) et d'autres espèces. Le génome de l'hôte contient également des éléments défectifs, incapables de transposer par eux-mêmes, appartenant a ces familles.

Un sous-groupe à part parmi les transposons de type procaryote est constitué par les éléments fold-back, qui présentent une séquence centrale hétérogène entourée de longues séquences terminales répétées inversées (Finnegan, 1989).
![image.png](https://ipfs.busy.org/ipfs/Qmagn81rLjsAudfcnuD3zVXwuzchWwnJ96HAcWiGj1He5S)
**Figure 4** : Les différentes classes et sous-classes d'éléments transposables

Les rétrotransposons sont quant à eux réductibles en deux sous-classes, en fonction de la présence ou de l'absence de leur séquence de longues répétitions terminales (LTRs). Les rétrotransposons sans LTRs constituent probablement les éléments les plus primitifs, ayant précédé les rétroéléments à LTRs (Xiong et Eickbush, 1990). Ils possèdent un promoteur interne (dont la séquence est par conséquent présente dans le transcrit), une séquence riche en résidus adénine à leur extrémité 3' et sont souvent tronqués dans leur partie 5', conséquence probable d'une transcription inverse arrêtée précocement. De telles structures sont alors défectives pour la transposition.

Des travaux extensifs de comparaison de séquences (revus dans McClure, 1993) permettent d'affirmer que les éléments mobiles sans LTR sont plus apparentés entre eux qu'avec les autres membres de la famille des rétrotransposons. Ces éléments ont été appelés également "rétroposons". Constituent des représentants de cette sous-classe les éléments Cin-4 de _Zea mais_; I,F,G et jockey de _Drosophila melanogaster_; LINE (Long Interspersed Nuclear Element) des génomes des mammifères. 

Les SINEs (Short Interspersed Nuclear Element) transposent également grâce à un intermédiaire ARN et peuvent être inclus dans cette sous-classe, bien qu'ils ne codent pas leur propre activité transcriptase inverse. 

La famille de rétrotransposons à LTRs est constituée d'éléments présentant des phases ouvertes de lecture qui codent des homologues des protéines GAG, POL, et parfois ENV des rétrovirus. Les analogies structurales et fonctionnelles avec la forme provirale intégrée des rétrovirus vont plus loin : plusieurs de ces éléments (dont l'élément copia) sont capables de produire à l'intérieur des cellules qui les hébergent des particules ressemblant aux particules virales non-enveloppées, appelées pseudo-particules virales (VLP : viral-like particles).

Appartiennent à cette famille les éléments Ty de _Saccharomyces cerevisiae_, copia, 1731, 17.6, 297, gypsy et 412 de _Drosophila melanogaster_ (pour ne citer qu'eux), IAP (Intracisternal A-Particles) des rongeurs ou les séquences HERV (human endogenous retrovirus) humaines. Pour certains d'entre eux, à savoir les éléments Ty de levure (Boeke et al., 1985) et IAP de souris (Heidmann et Heidmann, 1991), un mécanisme de rétrotransposition a pu être formellement démontré.

Sur la base des relations phylogénétiques entre les séquences des transcriptases inverses (RT : reverse transcriptase) on peut distinguer deux sous-familles de rétrotransposons à LTRs (Xiong et Eickbush, 1990; McClure, 1991). Cette distinction est particulièrement évidente si on considère l'arrangement relatif des différents sous-produits codés par le gène pol de ces éléments : les rétrotransposons gypsy et 412 partagent le même arrangement que les rétrovirus : protéase (PR), transcriptase inverse (RT), intégrase (IN), alors que les rétrotransposons Ty1, copia et 1731 présentent un ordre différent : PR-IN-RT (figure 4, page 14).

Les éléments de type Ty1-copia ne possèdent pas de gène de type ENV et ont probablement précédé les autres transposons à LTR (Xiong et Eickbush, 1990). En ce qui concerne les éléments de la famille gypsy, les résultats de plusieurs travaux tendent à montrer que, du point de vue phylogénétique, ils peuvent être regroupés avec les rétrovirus dans une même famille (Tchénio et Heidmann, 1991). L'élément gypsy lui-même code pour un agent transmissible et peut par conséquent être considéré comme un rétrovirus (Kim et al., 1994; pour une revue, Finnegan, 1994). 

Les rétrotransposons du groupe Ty1-_copia_ sont très répandus – des représentants ont été retrouvés dans toutes les plantes étudiés, chez la levure, chez les insectes. Leur présence est en revanche sporadique chez les vertébrés – des membres de ce groupe ont été identifiés chez les poissons et les reptiles, mais pas chez les oiseaux ni chez les mammifères (Flavell et al., 1997). Présents en grand nombre de copies dans certaines plantes (environ 1 000 000 de transposons de type Ty1-_copia_ chez _Vicia faba_, constituant la moitié de son génome), ils sont représentés par des familles à faible nombre de copies, ayant des séquences relativement homogènes, chez _S. cerevisiae_ et chez la Drosophile.

_-l'élément copia-caractéristiques structurales_

L'élément transposable _copia_ est un rétrotransposon à LTRs d'une longueur d'environ 5000 pb, isolé chez _Drosophila melanogaster_ où il est présent en nombre variable (entre 5 et 100 copies, en fonction de la souche, (Mount et Rubin, 1985). Ces copies sont très homogènes au niveau de leur séquence, ce qui suggère que le transposon est actif (Flavell et al., 1997).

En plus des copies intégrées dans le génome, des molécules circulaires extrachromosomiques, similaires aux intermédiaires d'intégration des rétrovirus, peuvent être mises en évidence dans les cellules de D. melanogaster en culture (Flavell et Ish-Horowicz, 1981). 

_Copia_ représente une des formes les plus archaïques de rétrotransposons de type proviral. Comme mentionné plus haut, ses caractéristiques structurales (ordre des gènes, ARNt utilisé pour l'initiation de la transcription inverse) permettent de le regrouper avec les rétrotransposons Ty1 et Ty2 de _S. cerevisiae_, bien que ses similitudes de séquence avec les transposons de levure soient faibles.

L'élément _copia_ (figure 5) possède des LTRs d'une longueur de 276 pb, contenant des éléments essentiels pour la transcription de l'ARN du transposon (région promoteur avec site d'initiation de la transcription, signal de polyadénylation, séquences de régulation de la transcription; Echalier, 1989). Nous reviendrons en détail sur la transcription de copia dans le chapitre III, page 104.

![image.png](https://ipfs.busy.org/ipfs/QmaLsBMa9twYQFi3ZhuevNJjtUqAzDYouhy3D1ovSAJcJx)
**Figure 5** : Organisation générale du rétrotransposon copia. "SD" et "SA" indiquent les sites donneurs et accepteurs d'épissage. Les deux principaux ARNs sont montrés en dessous (le dessin n'est pas à l'échelle). Pour plus de détails, voir aussi le chapitre III.1, page 106

Les séquences du transposon adjacentes aux LTRs présentent de fortes analogies avec celles des rétrovirus : les structures PBS (primer binding site; en aval du LTR 5') et PPT (poly purine tract; en amont du LTR 3'); elles ont un rôle essentiel lors du processus de réplication par transcription inverse tant des rétrovirus que des rétrotransposons. Comme pour la majorité des rétrovirus, un ARN de transfert s'apparie avec l'ARN génomique et sert d'amorce pour la synthèse du brin (-) de l'ADN. La synthèse du brin (+) de l'ADN débute dans la région du PPT, l'amorce étant dérivée d'un fragment de l'ARN génomique digéré par la RNAse-H.

![](https://steemitimages.com/DQmSVbsRDoqgb6HHURg5mno5obd56HHLKGpaebpQ2n9EqfZ/image.png)

Je m'arrête ici pour ce premier article. Dans [l'article suivant le texte se tournera vers la dynamique du génome.](https://steemit.com/@sorin.lite/regulation-transcriptionnelle-du-retrotransposon-copia-de-drosophila-melanogaster-seconde-partie) 

### Références bibliographiques

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